KFO 342 - P1: Targeting nociceptors to modulate neutrophil mobilization and homing in sepsis

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Description

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung von Patienten auf der Intensivstation mit hoher Sterblichkeit. Sepsis ist definiert als eine überschießende Immunreaktion mit mirkovaskulärer Dysfunktion, welche mit Organfehlfunktion und -versagen assoziiert ist. Derzeit können Mediziner weder die Immunreaktion noch die Funktionseinschränkung der Gefäße therapeutisch beeinflussen. In der ersten Förderperiode konnten wir identifizieren, dass der Sepsisbiomarker Procalcitonin, dessen Elevation im Blut septischer Patienten mit ungünstiger Prognose einhergeht, die Gefäße durch Induktion einer vaskulären Barrierestörung durch Aktivierung des Calcitonin Receptor-Like Receptor (CRLR)/ Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP1) auf dem Endothel direkt beeinflusst. Eine Verhinderung der Procalcitoninaktivierung oder dessen Aktivität am CRLR/RAMP1 reduzierte Sepsis-induzierte vaskuläre Barrierefunktionsstörung sowie ein Kapillarlecksyndrom im Rahmen postoperativer systemischer Inflammation. Der CRLR/RAMP1 Komplex findet sich auch auf Entzündungszellen und es konnte kürzlich gezeigt werden, dass er in Signalwege von Schmerzrezeptoren im Knochenmark während bakterieller Infektionen involviert ist. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass der CRLR/RAMP1 vorrangig von unreifen neutrophilen Granulozyten exprimiert wird, welche mit limitierter anti-mikrobieller Funktion, gewebeschädigenden Eigenschaften und adversem Outcome in der Sepsis in Verbindung stehen. Auch zeigten septische Mäuse, welche eine genetische Defizienz des Schmerzrezeptors Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) aufweisen, weniger Neutrophilie in der Zirkulation sowie Sepsis-induzierten Gewebeschaden aufweisen. In der zweiten Förderperiode ist das Ziel der Antragsteller nun zu identifizieren, wie die mit Sepsis einhergehende Aktivierung des TRPV1 auf afferenten Nerven im Knochenmark die Aktivität des CRLR/RAMP1 auf Immunzellen durch Freisetzung des CRLR/RAMP1 Agonisten Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) beeinflusst. In Maus- und Schweinemodellen der polymikrobiellen Sepsis werden wir verifizieren, dass die TRPV1 Signalachse Phänotyp, Mobilisierung und Rekrutierung neutrophiler Granzlozyten verändert und prüfen inwiefern eine Antagonisierung des CRLR/RAMP1 Komplexes die Funktion neutrophiler Granulozyten in der Sepsis günstig beeinflusst. Wir werden auch charakterisierieren inwiefern die mit Sepsis einhergehende endogene Hyperprocalcitoninämie Einfluss auf die TRPV1-CRLR/RAMP1 Signalachse nimmt und septische Patienten mit immaturen, funktionsunfähigen neutrophilen Granulozyten und adversem Outcome identifizieren können. Zusammen mit unseren Kollaborationspartner in der Klinischen Forschungsgruppe 342 ist unser Ziel, die TRPV1-CRLR/RAMP1 Achse als therapeutisches Ziel zur günstigen Modulation der Sepsis-induzierten Immunantwort sowie Schutz der Vaskulatur zu charakterisieren, mit dem die Organfunktion erhalten und das Outcome septischer Patienten verbessert werden kann.