KFO 342 - P6: Untersuchung der Mechanismen des Zytokinsturms und der systemischen Ausbreitung von hochpathogenen Influenza Viren

Grunddaten zu diesem Projekt

Art des ProjektesTeilprojekt in DFG-Verbund koordiniert an der Universität Münster
Laufzeit an der Universität Münster01.10.2019 - 30.09.2023 | 1. Förderperiode

Beschreibung

Human-Infektionen mit hoch pathogenen aviären Influenza-A-Viren (HPAIV) der Subtypen H5 und H7 führen häufig zu schweren Erkrankungen, die durch deregulierte Expression proinflammatorischer Zytokine verursacht werden. Sowohl virale als auch Wirtsfaktoren sind molekulare Treiber des Wechsel von einer lokalen zu einer systemischen Virusinfektionen, die zu schweren Gewebeschäden und Organversagen führen. Studien zur Identität dieser Faktoren und der zugrundeliegenden immunologischen Mechanismen, die als Grundlage für die Entwicklung neuer Behandlungen dienen könnten, sind immer noch rar. Ebenso wurden bislang keine bestätigten Biomarker für die Früherkennung identifiziert, die als Indikatoren für therapeutische Interventionen geeignet sind. Unter Verwendung des gut charakterisierten Virus SC35 (H7N7) und seines Abkömmlings SC35M (H7N7), die zu lokalen bzw. systemischen Infektionen führen, verfolgen wir einen integrativen vergleichenden Ansatz einer umfassenden Analyse des Immunstatus infizierter Mäuse und Transkriptom Analysen verschiedener Organe und Immunzellen sowie infiziertem menschlichem Lungengewebe. Dieser einzigartige Datensatz wird für die Identifizierung spezifischer Biomarker und zur Analyse der Regulation von Sepsis-Markern sowie Faktoren der endothelialen Aktivierung verwendet, um Grundlagen für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten zu schaffen. Unsere bisherigen Studien und Phosphoproteomanalysen haben sowohl die virale Polymerase als auch die viruspezifische Phosphomodifizierung mehrerer Wirtsproteine (z. B. TRIM28) als kritische Determinanten identifiziert. Proteine der viralen Polymerase enthalten virusspezifische immunmodulatorische Merkmale und stehen unter einem starken adaptiven Druck beim Menschen. Wir haben in den Polymerasen von HPAIV spezielle Aminosäuresignaturen identifiziert, die an der Immunaktivierung beteiligt sind. In diesem Projekt werden wir das immunmodulatorische Potenzial dieser Signaturen bestimmen und rekombinante Viren generieren, die zur Aufklärung der frühen Prozesse (z. B. PRR-Aktivierung) einer überschießenden Immunantwort durch HPAIV dienen. Wir werden weiterhin die Rolle von TRIM28 sowie der differentiell modifizierten Phosphoproteine PEA-15 und NUP89 für den HPAIV induzierten Zytokinsturm charakterisieren. Studien unseres Labors haben gezeigt, dass der Angriff an phosphorylierten Wirtsfaktoren oder Hemmung von Kinasen zu einer verringerten Entzündungsreaktion während einer HPAIV-Infektion führen und somit für einen neuartigen therapeutischen Ansatz geeignet sein könnten. In diesem Projekt werden wir das therapeutische Potenzial von drei bereits in klinischer Entwicklung befindlicher Inhibitoren der stressinduzierte MAP-Kinase p38 untersuchen, die sich in fürheren Studien als vielversprechendes Wirkstoffziel erwiesen hat. Ziel dieses Repurposing Ansatzes ist es, die überschießenden Immunaktivierung und systemische Ausbreitung von HPAIV zu verhindern.

StichwörterAnästhesiologie; Entzündung; Molekulare Virologie; Molekularbiologie
Webseite des Projektshttps://kfo342.de/en/project/p6/
DFG-Gepris-IDhttps://gepris.dfg.de/gepris/projekt/427774724
FörderkennzeichenBR 5189/3; LU 477/30 | DFG-Projektnummer: 414847370
Mittelgeber / Förderformat
  • DFG - Klinische Forschungsgruppe (KFO)

Projektleitung der Universität Münster

Brunotte, Linda
Institut für Molekulare Virologie
Ludwig, Stephan
Institut für Molekulare Virologie

Antragsteller*innen der Universität Münster

Brunotte, Linda
Institut für Molekulare Virologie
Ludwig, Stephan
Institut für Molekulare Virologie