Susac Syndrom (SuS) als Paradigma einer CD8 T-Zell vemittelten Endotheliopathie

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Beschreibung

Das Susac-Syndrom (SuS) ist mit ca. 300 Fällen weltweit eine sehr seltene neurologische Erkrankung, die durch eine Trias aus Sehstörungen (Visusminderungen, Gesichtsfelddefekte), Hörstörungen (Innenohrschwerhörigkeit, Tinnitus) und zentralnervösen Symptomen (vorwiegend Enzephalopathie und/oder fokalneurologische Symptome) gekennzeichnet ist. Obwohl vermutet wird, dass die Erkrankung durch einen autoimmun vermittelten Verschluss kleiner arterieller Gefäße in der Netzhaut des Auges, im Innenohr und im zentralen Nervensystems (ZNS) ausgelöst wird, ist noch wenig über die Rolle des Immunsystems bei der Pathogenese des SuS bekannt. Eine in unserer Arbeitsgruppe durchgeführte Vergleichsstudie mit 34 SuS Patienten (größte Kohorte in Europa) konnte zum ersten Mal zeigen, dass CD8 T-Zellen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie spielen. Die Aktivierung von CD8 T-Zellen sowohl im Blut als auch im Liquor von SuS Patienten deutet hierbei auf einen systemischen Prozess hin. SuS Patienten zeigen einen erhöhten Anteil von enddifferenzierten CD8 Gedächtnis T-Zellen (TEMRA) und bona fide zytotoxische T-Zellen (CTL) im Blut. CD8 T-Effektor Zellen von SuS Patienten sind resistent gegenüber der Suppression durch regulatorische T-Zellen, produzieren verstärkt Granzym B und Perforin und weisen eine erhöhte T-Zell Rezeptor (TZR) vermittelte Zytotoxizität auf. Im Vergleich zu sowohl gesunden Probanden als auch Multiple Sklerose (MS) Patienten ist das CD8 TZR Repertoire beim SuS stark verändert und SuS spezifische CD8 T-Zell Klone konnten identifiziert werden. Die Anreicherung von CTL den Gefäßen von ZNS Biopsien von SuS Patienten sowie das Ansprechen auf die Behandlung mit Natalizumab, das die Adhäsion und Diapedese von Lymphozyten über das Endothel verhindert, unterstützt unsere Hypothese, dass es sich bei dem SuS um eine CD8 T-Zell vermittelte mikrovaskuläre Endotheliopathie handelt, die mit einer Neuroinflammation einhergeht.Durch die Verwendung spezifischer Biomaterialien (Blut, Liquor, Hirnbiopsien) von SuS Patienten möchten wir nun (1) die Ursachen klären, die zur Differenzierung der CD8 T-Zellen im SuS führen und (2) den zugrunde liegenden Mechanismus der CTL vermittelten Endotheliopathie in vitro und (3) in einem humanisierten Mausmodell in vivo untersuchen. Ein direkter Vergleich unserer Ergebnisse mit Daten von MS Patienten und Patienten mit Rasmussen Enzephalitis, einer ebenfalls CD8 vermittelten Enzephalopathie, ermöglicht hierbei SuS spezifische Veränderungen aufzudecken. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie im SuS wird nicht nur dabei helfen neue und mehr spezifische Behandlungsmethoden zu finden, sondern auch unser Verständnis von T-Zell vermittelten Prozessen bei neurologischen Erkrankungen