Bayesianische Verfahren in pädiatrischen Studien Extrapolation historischer Informationen aus klinischen Studien an Erwachsenen und Kindern: Ergebnisse, Limitationen und Erweiterungen eines meta…

In dieser Arbeit wird ein statistisches Bayes-Verfahren mit dem Ziel der Fallzahlreduzierungin einer neu geplanten klinischen Studie untersucht. Um dieses Ziel zu erreichen,wird ein meta-analytisch prädiktiver Bayes-Ansatz angewandt, der Ergebnisse aus historischenStudien an Erwachsenen und Kindern extrapoliert. Diese Methode basiert aufhierarchischen Modellen, die den Informationsgehalt der historischen Studien über einenzukünftigen Therapieerfolg bewerten. Das Ergebnis ist die a-posteriori prädiktive Verteilungüber einen zukünftigen studienspezifischen Behandlungseffekt. Damit kann empirischein Gewichtungsfaktor bestimmt werden, der die Herabgewichtung der historischen Informationin Form der Inversen-Varianzen quantifiziert. Für eine konkrete neue Studiekann die Anzahl der Patienten berechnet werden, die durch Anwendung der a-posterioriprädiktiven Parameter als informative a-priori Parameter bei der Rekrutierung eingespartwerden kann. Das Vorwissen wird somit in eine virtuelle Anzahl Patienten, derPrior Effective Sample Size übersetzt. Der entscheidende Parameter zur Bewertung desExtrapolationsumfangs ist die Interstudienvarianz.Im Rahmen der hierarchischen Modelle wird untersucht, welche hyper a-priori Verteilungenfür die Interstudienvarianz am geeignetsten sind. In verschiedenen klinischen Beispielenwird die Effektivität dieser Methodik getestet und bewertet. Insbesondere wirddie Situation bei Vorliegen weniger früherer Studien genauer analysiert. In verschiedenenSimulationsszenarien wird die Mindestanzahl historischer Studien bestimmt, ab der dieAnwendung dieser Methode bzw. die Extrapolation von historischen Studienresultatenrobust und sinnvoll ist.Ergebnisse: Erst ab fünf Vorstudien entstehen stabile Schätzungen des zukünftigenStudieneffekts. Die geeignetste a-priori Verteilung für die Interstudienvarianz für die hierbetrachteten Zielgrößen und Szenarien ist die Half-Normal-Verteilung HN(0,1). Die Anwendungder Inverse-Gamma-Verteilung eignet sich nur bedingt, da sie sich antikonservativverhält und den Informationsgehalt der historischen Studien überbewertet. UnterBerücksichtigung einer geeigneten Modellanpassung und ausreichender Anzahl historischerStudien kann die Fallzahl einer neuen Studie erheblich reduziert werden. In denklinischen Beispielen beträgt die Einsparung unter Anwendung der HN(0, 1)-Verteilungin einer Kinderstudie bis zu 7%, in einer Erwachsenstudie bis zu 27%. In den Simulationenist sie teils 100%.